KONU 30: ÜREMİK KEMİK HASTALIĞI

Son yıllarda hemodiyaliz tedavisinde sağlanan teknolojik yenilikler ve gelişmeler, hastalarda yaşam süresinin uzamasına neden olmuştur. Hemodiyaliz hastalarında yaşam süresinin uzaması geç dönemde ortaya çıkan komplikasyonların görülme sıklığını artırmıştır. Üremik kemik hastalığı, hemodiyaliz hastalarında geç dönemde ortaya çıkan ciddi sorunlardan bir tanesidir. Hemodiyaliz teknolojisinde sağlanan gelişmeler yaşam süresinin uzaması ile birlikte yaşam kalitesinin artırılmasını da gündeme getirmiştir.

Üremik kemik hastalığı yaşam kalitesini olumsuz etkileyen faktörlerden birisidir ve erken tanısı, önlenmesi ve tedavisi gerekir. Fizyopatolojisinin daha iyi anlaşılması nedeni ile üremik kemik hastalığının gerek önleme gerekse tedavisinde birçok seçenek mevcuttur. Bu bölümde öncelikle hiperparatiroidi ve Alüminyum birikimi ile ilişkili kemik hastalığı anlatılacak, daha sonra ise hemodiyaliz hastalarında karşılaşılan yumuşak doku sorunları ile birlikte kalsiyum-fosfor metabolizması bozuklukları tartışılacaktır.

PATOGENEZ

Hemodiyaliz hastalarında kemik hastalığının en önemli nedeni sekonder hiperparatiroididir. Hiperparatiroidi gelişmesinde rol oynayan başlıca faktörler hiperfosfatemi, hipokalsemi ve vitamin D yetersizliğidir. Hemodiyaliz hastalarında kemik hastalığının gelişiminde rol oynayan diğer nedenler alüminyum birikimi, vitamin D metabolizması değişiklikleri, asidoz ve amilodozdur (Amiloidoz için 45 nolu konuya bakınız).

Hiperparatiroidiye bağlı kemik hastalığında kemiğin yapım ve yıkım hızı artmıştır. Kemik yapım ve yıkının hızının artması sonucu uygunsuz mineralizasyon olabilir. Hiperparatiroidiye bağlı kemik hastalığında karakteristik diğer bir bulgu da kemik iliğinde artmış fibrozistir. Alüminyum birikimi ile ilişkili kemik hastalığında ise kemik oluşumu azalır ve osteomalazi görülür. Vitamin D yetersizliği ise mineralizasyon bozukluğuna yol açabilir.

Hemodiyaliz hastalarında görülebilecek diğer bir kemik patolojisi adinamik kemik hastalığıdır. Adinamik kemik hastalığının nedeni kesin olarak bilinmemektedir ancak hiperparatiroidinin gereğinden fazla baskılanmasına bağlı olabileceği düşünülmektedir.

BELİRTİ VE BULGULAR

Üremik kemik hastalığının belirti ve bulguları hastalığın nedeni ve şiddeti ile yakından ilişkilidir. Hafif ve orta derecede hastalıkta hiçbir belirti ve bulgu olmayabilir. Hastada klinik belirti ve bulgular ortaya çıktığı zaman hastalık genellikle ilerlemiştir. Başlıca belirti ve bulgular kemik ağrısı, kırıklar, akut artrit (Bakınız Konu 46), eklem ağrısı, eklem sertliği ve kemiklerde artmış hassasiyettir. Hiperparatiroidi ve alüminyum birikimine bağlı kemik hastalığında belirti ve bulgular farklılık gösterir (Tablo 1). Alüminyum birikiminde kırık daha çok kostalarda izlenir. Hastalarda genellikle her iki lezyon da birliktedir.

Ayrıca alüminyum birikimi ile ilişkili kemik hastalığı ve hiperparatiroidiye ait kemik lezyonları birbirini etkileyebilir (Tablo 2). Hastalarda ayrıca hiperparatiroidi ve alüminyum birikiminin yol açtığı diğer sistemlere ait sorunlar da olabilir (Tablo 3 ve 4).

LABORATUVAR BULGULARI

Serum alkalen fosfataz düzeyi: Hiperparatiroidide serum alkalen fosfataz düzeyi artar, normalin 10 katına kadar çıkabilir. Alüminyum birikimi olan hastalarda ise serum alkalen fosfataz düzeyi normal veya hafif artmıştır. Uzun süreli alüminyum birikimi hiperparatiroidiye bağlı alkalen fosfataz artışının gerilemesine neden olur. Alkalen fosfataz yüksekliğinin kemik kökenli olduğuna karar vermeden önce karaciğer, bağırsak, plasenta veya böbrek gibi diğer alkalen fosfataz kaynakları ekarte edilmelidir.

Serum kalsiyum düzeyi: Kronik böbrek yetmezliğinde vitamin D yetersizliği, hiperfosfatemi ve parathormona kemikte direnç olması nedeni ile hipokalsemi vardır. Hiperparatiroidide toplam ve iyonize kalsiyum düzeyi genellikle normal veya hafifçe düşüktür. Alüminyum birikimi olan hastalarda serum kalsiyum düzeyi genellikle normal sınırlardadır. Ancak şiddetli hiperparatiroidi veya alüminyum birikimi olan hastalarda hiperkalsemi gelişebilir. Hiperkalsemi saptanan hastalarda ayırıcı tanıda şiddetli hiperparatiroidi, osteomalazi, vitamin D tedavisi, hipofosfatemi (< 2.0 mg/dl), yüksek diyalizat kalsiyumu, ağızdan fazla kalsiyum alınması (diyet veya ilaç) ve immobilizasyon düşünülmelidir.

Tablo 2. Alüminyum (Al) ile ilişkili ve hiperparatiroidiye bağlı kemik hastalığı arasındaki etkileşimler

Hiperparatiroidizm kemiği Al toksisitesine karşı koruyabilir. Şiddetli 'osteitis fibrosa cystica' olan hastalarda kemik biyopsisinde Al boyanması minimumdur Paratiroidektomiden sonra Al'a bağlı kemik hastalığının şiddeti artar Al birikimi hiperparatiroidizmin şiddetini azaltır; muhtemelen parathormon salınımını ve osteoblastik aktiviteyi azaltır Şiddetli Al zehirlenmesinde hiperparatiroidizmin kemik bulguları geriler, hatta kaybolabilir

Tablo 3. Alüminyum birikimi ile ilişkili diğer sorunlar

Mikrositik anemi Ensefalopati Eritropoietin tedavisine direnç Mortalite için risk faktörü

Tablo 4. Üremik hastalarda hiperparatiroidi ile ilişkili olan veya olduğu düşünülen belirti ve bulgular

Akut periartrit ve yalancı gut Miyopati ve kas güçsüzlüğü Spontan tendon ruptürü Deride ülser ve nekroz (kalşifilaksi) Yumuşak doku kalsifikasyonu Korneal-konjunktival kalsifikasyon (band keratopati, kırmızı göz sendromu) Kaşıntı Büyüme geriliği Anemi, pansitopeni, trombosit fonksiyon bozukluğu İmmünolojik bozukluklar Nöropati Anormal karbonhidrat intoleransı Hipertansiyon Hiperlipidemi ve arteriyoskleroz Kardiyomiyopati

Hiperparatiroidisi olan hastalarda paratiroid bezi otonom çalışmaya başlarsa hiperkalsemi ortaya çıkabilir. Alüminyum birikimi olan hastalarda yeni kemik oluşumu azaldığı için kalsiyum tuzları veya kalsitriol tedavisi kısa sürede hiperkalsemiye yol açabilir.

Serum fosfor düzeyi: Serum fosfor düzeyi hiperparatiroidi ve alüminyum birikimi olan hastalarda çok değişkenlik gösterir ancak genellikle hiperparatiroidide 6.5 mg/dl'den fazla, alüminyum birikiminde 5.5 mg/dl'den azdır.

Serum parathormon düzeyi: Parathormon (PTH) 84 amino asitten oluşur ve parathormonun tamamı (intact) veya değişik bölümleri (orta bölge [midregion], N terminal, C terminal) ölçülebilir. Günümüzde en geçerli olan yöntem parathormonun tamamının (intact PTH) ölçülmesidir. Serum intact PTH düzeyinin normal değeri 10-65 pg/ml'dir. Şiddetli hiperparatiroidilerde serum PTH düzeyi 1000 pg/ml'nin üzerine çıkabilir. Şiddetli alüminyum birikimi, kronik kalsiyum verilmesi ve adinamik kemik hastalığında serum PTH düzeyi normal hatta düşük olabilir. Hiperparatiroidisi olan bir hastada yüksek olan serum PTH düzeyi azalmaya başlarsa akla alüminyum birikimi gelmelidir.

Serum alüminyum düzeyi ve Desferrioksamine (DFO) testi: Serum alüminyum düzeyinin ölçülmesinin duyarlılık ve özgüllük gibi kısıtlılıkları vardır ama tarama testi olarak kullanılabilir. Serum alüminyum düzeyi dokuda biriken alüminyum miktarını yansıtmaktan çok yakın zamanda karşılaşılan alüminyum yükünü yansıtır. Diyaliz hastalarında yılda iki kez serum alüminyum düzeyinin ölçülmesi, alüminyum yüklenmesindeki akut değişiklikleri yansıtan, pratik bir uygulamadır. Serum alüminyum düzeyinin 60 µg/lt'den büyük olmasının alüminyum ile ilişkili kemik hastalığının tanısında duyarlılığı % 82, özgüllüğü % 86 ve pozitif prediktif değeri ise % 73'tür. Serum alüminyum düzeyi değerlendirilirken göz önünde bulundurulması gereken faktörlerden birisi de vücut depo demirinin durumudur. Eritropoietin tedavisi hemodiyaliz hastalarında göreceli demir eksikliğine yol açabilir. Serum alüminyum düzeyinin 60 µg/lt'den ve serum ferritin düzeyinin 100 mg/lt'den büyük olduğu hastalarda DFO testi yapılmalıdır.

Diğer biyokimyasal kemik parametreleri: Kemik yapımını göstermek amacı ile osteokalsin, prokollagen Tip 1 (PICP) ve kemik rezorpsiyonunu göstermek amacı ile tartrate-resistant asit fosfataz (TRAP), Tip 1 kollagen crosslinked telopeptid (ICPT), pyridinium crosslinks, hydroxproline gibi biyokimyasal parametreler üremik kemik hastalığının tanı ve takibinde kullanılabilir ancak bu testlerle ilgili deneyim yeterli değildir ve günümüzde rutin olarak kullanılmamaktadır.

RADYOLOJİK BULGULAR

Radyolojik bulgular üremik kemik hastalığının nedenine ve şiddetine göre değişkenlik gösterir. Hafif ve orta derecede hastalıkta hiçbir radyolojik bulgu olmayabilir. Hiperparatiroidiye bağlı üremik kemik hastalığında başlıca radyolojik bulgular subperiostal, intrakortikal, endosteal rezorpsiyon, terminal falankslarda erozyon, kistik oluşumlar, periostal neostozis, Brown tümörler, osteoskleroz, kafatasında tuz-biber görünümü ve dişlerde lamina dura kaybıdır.

Hiperparatiroidiyi değerlendirmek için en uygun grafi, el grafileridir. Üremik kemik hastalığında kemikler dışında izlenebilecek diğer bir radyolojik anormallik de yumuşak doku ve damar duvarında metastatik kalsifikasyondur.

Alüminyum ile ilişkili kemik hastalığında radyolojik incelemede kırık ve osteomalaziye ait bulgular izlenir. Osteomalazide en sık görülen fakat tanı koydurucu olmayan radyolojik bulgu kemik dansitesinde azalmadır.

Mineralizasyon bozukluğu olan çocuklarda epifiz büyüme kıkırdağında genişleme, kemik deformiteleri şeklinde raşitizm bulguları saptanabilir. Osteomalazide lineer radyolüsen hat şeklinde görülen ve Looser zonu olarak adlandırılan pseudofracture (yalancı kırık) görünümü izlenebilir, bu görünümü patognomonik kabul edenler vardır. Kırıkların en çok izlendiği bölge kostalardır.

Birçok hastada alüminyum birikimi ve hiperparatiroidi ile ilişkili kemik hastalığı değişik derecelerde ve birlikte olduğu için hastalarda her iki nedene ait radyolojik bulgular beraber izlenebilir.

SİNTİGRAFİK İNCELEME

Kemikteki bozuklukların gösterilmesinde ve tedavinin etkinliğinin takibinde sintigrafik yöntemler kullanılabilir. Üremik kemik hastalığında sintigrafik bulgular radyolojik bulgulardan önce ortaya çıkabilir. Hiperparatiroidiye bağlı kemik hastalığında kemik dönüşümü hızının arttığı bölgelerde 99m Tc-pirofosfat birikir. Alüminyum birikimi ile ilişkili kemik hastalığında ise pirofosfat tutulumunda yaygın bir azalma görülür. Osteomalazide kostalarda ve diğer kemiklerdeki yalancı kırıklar (pseudofracture) sintigrafik olarak gösterilebilir.

Kemik mineral dansitesinin ölçümü de üremik kemik hastalığında erken dönemden itibaren tanı ve takipte yardımcı olabilecek bir sintigrafik inceleme yöntemidir.

KEMİK BİYOPSİSİ

Kemik biyopsisi ile kemik histolojisi, kemik oluşum hızı, yüzeysel alüminyum boyanmasının derecesi ve demir depoları hakkında bilgi edinilebilir. Ülkemizde üremik kemik hastalığının tanı ve tedavisinde kemik biyopsisi kullanımı ne yazık ki oldukça sınırlıdır. Tablo 5'te belirtilen koşulların varlığında kemik biyopsisi yapılmalıdır.

Tablo 5. Üremik kemik hastalığında kemik biyopsisi endikasyonları

Alüminyum deposunun şiddeti ve miktarını değerlendirmek Hiperkalsemiyi araştırmak Paratiroidektomiden önce Açıklanamayan kemik ağrısı ve kemik rahatsızlığı

ÖNLEME VE TEDAVİ

Üremik kemik hastalığının fizyopatolojisinin daha iyi anlaşılması tedavide gelişmelere yol açmış ve tedavi seçeneklerini artırmıştır. Tedavide temel amaçlar serum kalsiyum ve fosfor düzeylerini normal sınırlarda tutmak, sekonder hiperparatiroidizm gelişmesini önlemek, gelişmişse geri çevirmek, kemik hastalığını iyileştirmek ve yumuşak doku kalsifikasyonu, proksimal miyopati, kemik ağrısı, yumuşak doku nekrozu gibi komplikasyonların gelişmesini engellemektir. Başlıca tedavi yöntemleri fosfor birikiminin önlenmesi ve hiperfosfateminin kontrolu, kalsiyum desteği, vitamin D tedavisi, diyalizat kompozisyonunun değiştirilmesi, alüminyum birikiminin önlenmesi ve birikmiş alüminyumun vücuttan uzaklaştırılması ve paratiroidektomidir.

HİPERFOSFATEMİNİN ÖNLENMESİ VE TEDAVİSİ

Hiperfosfatemi, üremik kemik hastalığı gelişiminde rol oynayan faktörlerden birisidir. Aşağıda bahsedilen olumsuz etkileri nedeni ile kronik böbrek yetmezliği sürecindeki tüm hastalarda hiperfosfatemi önlenmeli ve tedavi edilmelidir. Hiperfosfateminin üremik kemik hastalığı gelişimindeki başlıca etkileri aşağıda özetlenmiştir;

1.Serum kalsiyum (mg/dl) X fosfor (mg/dl) değeri yükselirse, özellikle 70'i aşarsa dokularda metastatik kalsifikasyon riski artar. 2.Hiperfosfatemi, parathormon salınımını uyarır ve sekonder hiperparatiroidizm gelişmesine katkıda bulunur. 3.Hiperfosfatemi, D vitamininin aktifleşmesinde rol oynayan 1(OH) vit D3 enzimini olumsuz etkileyerek D vitamini eksikliğine yol açar veya mevcut D vitamin yetersizliğinin şiddetini artırır. 4.Serum kalsiyum düzeyini düşürür.

Diyalize girmeyen hastalarda serum fosfor düzeyi normal sınırlarda tutulmalıdır. Hemodiyaliz hastalarında diyaliz öncesi alınan kan fosfor düzeyinin 4.5-5 mg/dl olması sağlanmalıdır. Hiperfosfateminin önlenmesi ve tedavisi başlıca 3 şekilde yapılır:

1.Diyet 2.Fosfor bağlayıcı ilaçlar 3.Diyaliz tedavisi

DİYET

Toplumun diyet alışkanlığına bağlı olmak üzere normal koşullarda 900-1000 mg fosfor alınır. Bazı toplumlarda diyetle alınan günlük fosfor miktarı 1.8 grama kadar çıkabilir. Bu fosforun yaklaşık % 50-60'ı gastrointestinal sistemden emilir.

Üremik hastalarda bu oran (Gastrointestinal sistemden emilen fosfor/diyetle alınan fosfor oranı, yaklaşık % 50-60) değişmemiştir, ancak vitamin D tedavisi diyetle alınan fosforun emilme oranını artırır; bu nedenle vitamin D tedavisi olan hastalarda hiperfosfateminin kontrolunun önemi artar. Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda, hastalığın süreci ne olursa olsun diyette fosfor kısıtlanmalıdır.

Fosfor kısıtlaması ile günlük alınan fosfor miktarı 800 mg ile sınırlandırılabilir. Diyette fosfor kısıtlamasının etkisi sınırlıdır; ayrıca diyette daha fazla fosfor kısıtlamasının sakıncaları da vardır;

1.Fosfordan zengin gıdalar genellikle proteinden de zengindir ve aşırı fosfor kısıtlaması malnütrisyona yol açabilir. 2.Diyet hasta tarafından beğenilmez ve tedaviye uyum sorunlarının ortaya çıkmasına neden olur. Hastalar tarafından hekimlere sık sorulan bir soru diyetin içeriğidir; bu nedenle kronik böbrek yetmezliği olan hastaları takip eden hekimler gıdaların fosfor içeriğini bilmelidir. Süt ürünleri (süt, yoğurt, peynir, krema, dondurma), proteinli gıdalar (karaciğer, yumurta, balık, diğer etler), kuru baklagiller, tahıl ürünleri, fındık, fıstık, kola, bira, çikolata, fasulye, bezelye fosfordan zengin gıdalardır. Gıdaların fosfor içeriği Tablo 6'da sunulmuştur.

FOSFOR BAĞLAYICI İLAÇLAR

Diyetle fosfor kısıtlamanın hiperfosfatemiyi önlemede etkisi sınırlıdır; bu nedenle hastalar fosfor bağlayıcı ilaçlara gereksinim duyarlar. Fosfor bağlayıcı ilaçlar, içerdikleri katyona göre 3 gruba ayrılarak incelenebilir:

1.Alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar 2.Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar 3.Diğer fosfor bağlayıcı ilaçlar: Magnezyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar veya birden çok katyonun karışımı şeklinde olanlar.

ALÜMİNYUM İÇEREN FOSFOR BAĞLAYICI İLAÇLAR

1985 yılından önce hiperfosfatemi tedavisinde standart tedavi alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlardı. Sıklıkla kullanılan alüminyum tuzu alüminyum hidroksittir. Alüminyum hidroksit sıvı veya kapsül şeklinde kullanılabilir. Günlük önerilen doz genellikle 1-4 gramdır. Alüminyum karbonat da kullanılabilecek diğer bir alüminyum tuzudur. Alüminyum tuzları tok karnına alınmalıdır. Alüminyum tuzlarının sık rastlanan bir yan etkisi kabızlıktır.

Tablo 6. Gıdaların fosfor içeriği

YÜKSEK (> 250 mg) Süt ürünleri (8 oz, 240 gram) Süt, yoğurt, peynir (60 gram), kakao Etler (120 gram) Karaciğer, tavuk, hindi, ördek, domuz eti, jambon, pastırma, sığır Balık (120 gram) Tahıl ürünleri (240 gram) Kepek, buğday Fındık (120 gram)

ORTA (150-250 mg) Fasulye (240 gram) Kabuklular (240 gram) Dondurma (240 gram) Mantar (240 gram) Bezelye (240 gram) Puding (240 gram) Tereyağı (2 yemek kaşığı)

DÜŞÜK (< 150 mg) Ekmek (1 dilim) Birçok tahıl ürünü (240 gram) Yumurta (1 adet) Birçok sebze Meyve Patates Pirinç Baharat (tuz, biber) İçecekler Yumuşak içecekler Çay, kahve Bira, şarap

Alüminyum birikiminin osteomalazi, ensefalopati, mikrositik anemi ve eritropoietin tedavisine direnç gibi sorunlara yol açması alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçların kronik kullanımını sınırlandırmıştır. Günümüzde alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar hiperfosfateminin önlenmesinde tercih edilmemektedir. Alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçların en sık kullanım alanı kısa süreli hiperfosfatemi tedavisidir. Serum fosfor düzeyinin çok yüksek olduğu hastalarda kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçların kullanımı metastatik kalsifikasyon riski nedeniyle sakıncalı olabilir; bu hastalarda alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar kullanılarak serum fosfor düzeyi normale getirilmeye çalışılır ve takiben kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar ile kronik tedavi planlanır. Kısa süreli (3 yıldan az) diyaliz tedavisi bekleniyor veya planlanıyor ise alüminyum birikimine bağlı sorunların ortaya çıkma olasılığı çok düşüktür; bu durumda hiperfosfateminin önlenmesi ve tedavisinde alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar kullanılabilir.

Ayrıca, demir eksikliği, bağırsaktan alüminyum emilimini artırdığı için, mutlaka tedavi edilmelidir.

KALSİYUM İÇEREN FOSFOR BAĞLAYICI İLAÇLAR

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalar günde 1-2 gram kalsiyum desteğine ihtiyaç duyarlar. Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılar, hiperfosfateminin önlenmesi yanısıra kalsiyum dengesine de katkıda bulunurlar. Günümüzde hiperfosfatemi tedavisinde en yaygın kullanılan fosfor bağlayıcı ilaçlar, kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlardır. Bu amaçla değişik kalsiyum tuzları kullanılmaktadır (Tablo 7).

Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlardan en sık kullanılan iki tanesi kalsiyum karbonat ve kalsiyum asetattır; ikisi de ülkemizde mevcuttur.

Kalsiyum karbonat: İlk kez 1960'lı yıllarda böbrek yetmezliği olan hastalarda kalsiyum karbonatın hiperfosfatemiyi azalttığı gösterilmiştir.

Kalsiyum karbonattaki elementer kalsiyum miktarı % 40'tır yani bir gram kalsiyum karbonat 400 mg kalsiyum içerir. Kalsiyum karbonat yemeklerle birlikte alınmalıdır ancak yemeklerle birlikte alınması demir emilimini olumsuz etkileyebilir. Kalsiyum karbonat tedavisine başlamadan önce serum fosfor düzeyi 5.5-6 mg/dl'nin altında olmalıdır; serum fosfor düzeyinin yüksek olduğu dönemde önce alüminyum içeren fosfor bağlayıcı kullanılmalı, sonra kalsiyum içeren fosfor bağlayıcıya geçilmelidir. kalsiyum karbonatın günlük dozu ortalama 2-8 gramdır. Kalsiyum karbonatın hiperfosfatemiyi önlemesinin yanısıra üremik kemik hastalığında başka olumlu etkileri de vardır;

1.Serum bikarbonat düzeyini artırır 2.D vitamininin aktifleşmesinde rol oynayan 1(OH) vit D3 enzimini olumlu etkiler 3.Negatif kalsiyum dengesini düzeltir 4.Osteomalaziyi önleyici etkisi vardır.

Tablo 7. Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcılar ve içerdikleri kalsiyum yüzdesi

Kalsiyum tuzu Elementer kalsiyum miktarı Kalsiyum karbonat 40 Kalsiyum asetat 23 Kalsiyum sitrat 21 Kalsiyum laktat 12 Kalsiyum alginate 10 Kalsiyum glukonat 9

Kalsiyum karbonat, hastaya kalsiyum desteği amacı ile verilecekse tok karnına değil öğün aralarında verilmelidir.

Kalsiyum karbonat tedavisinde dikkat edilmesi gereken noktalardan birisi de ortamın pH'sıdır. Kalsiyum karbonatın fosfor bağlayıcı etkisi asit ortamda belirgindir; gastrik asit salınımının olmadığı hastalarda kalsiyum karbonatın fosfor bağlayıcı etkisi sınırlanır.

Kalsiyum karbonat tedavisinin en önemli yan etkisi, özellikle vitamin D tedavisi kullanan hastalarda, hiperkalsemidir. Vitamin D ile birlikte kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaç tedavisi alan hastalarda kalsitriol tedavisinin akşam verilmesinin hiperkalsemi riskini azalttığına dair veriler mevcuttur. Alüminyum fazlalığı olan hastalarda da kalsiyum karbonat tedavisi ile hiperkalsemi riski fazladır. Alüminyum fazlalığında mineralizasyon defekti olduğu için kalsiyum mineralizasyona giremez ve hiperkalsemi gelişebilir. Hiperkalseminin önlenmesi için yapılabilecek uygulamalardan biri de hemodiyaliz hastalarında diyalizat kalsiyumunun azaltılmasıdır. Diyalizat kalsiyumunun azaltılmasının en önemli sakıncası ise kalsiyum dengesini olumsuz yönde etkilemesidir. Bu nedenle diyalizat kalsiyumunun azaltılması ancak önerilen kalsiyum tuzunu düzenli kullanan hastalarda uygulanabilir.

Kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçların diğer yan etkileri ise gastrointestinal sistem intoleransı (sıklıkla kabızlık, nadiren ishal, dispepsi, gaz...) ve hipofosfatemidir.

Kalsiyum asetat: Kalsiyum asetattaki elementer kalsiyum miktarı % 23'tür. Kalsiyum asetatın günlük ortalama dozu 4-8 gramdır. Kalsiyum asetatın fosfor bağlayıcı etkisi kalsiyum karbonatın aksine ortamın pH'sından etkilenmez. Kalsiyum asetatın fosfor bağlayıcı etkisi kalsiyum karbonattan daha fazladır (Teorik olarak kalsiyum asetat içindeki 1 gram elementer kalsiyum tuzu 106 mg fosfor bağlayabilirken, kalsiyum karbonattaki 1 gram elementer kalsiyum tuzu 43 mg fosfor bağlayabilir). Kalsiyum asetatın hiperkalsemi yapıcı etkisi kalsiyum karbonata kıyasla daha azdır. Kalsiyum asetat intestinal çinko emilimini olumsuz etkileyebilir. Kalsiyum asetat, kalsiyum karbonata göre daha pahalıdır ve daha az tolere edilir.

Kalsiyum ketovaline, kalsiyum ketoglutarate, kalsiyum sitrat, kalsiyum laktat, kalsiyum alginate ve kalsiyum glukonat gibi diğer kalsiyum tuzları da fosfor bağlamak amacı ile kullanılabilir ancak bu ilaçlarla ilgili deneyim azdır.

Kalsiyum ketovaline: Etkinliği kalsiyum asetat ve kalsiyum karbonat gibidir. En önemli sorun maliyetinin fazla olmasıdır.

Kalsiyum ketoglutarate: Fosfor bağlayıcı etkisinin mekanizması tam bilinmemektedir; muhtemelen intestinal fosfor emilimini etkilemektedir. Ayrıca alpha-keto-glutaric asidin parathormon salınımını direkt etkilediğine dair veriler mevcuttur ancak bu konuda kesin bir görüş birliğine varılamamıştır.

Kalsiyum sitrat: İntestinal alüminyum emilimini artırır.

DİĞER FOSFOR BAĞLAYICI İLAÇLAR

Bu amaçla kullanılan magnezyum tuzları magnezyum karbonat ve magnezyum hidroksittir. Magnezyum karbonat kullanımı serum fosfor düzeyini olumlu yönde etkiler. Magnezyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar diyaliz tedavisi uygulanmayan hastalarda kontrolsuz hipermagnezemiye yol açarlar, bu nedenle bu hastalarda kullanılmamalıdır. Diyaliz hastalarında ise magnezyumu düşük hatta magnezyum içermeyen diyalizat ile birlikte kullanılabilirler.

Kalsiyum, alüminyum ve magnezyum tuzu karışımları bir arada kullanılabilir; ancak bu karışımların kullanım alanı sınırlıdır. Bu karışımların yan etkileri içerdikleri katyon tuzuna göre değişiklik gösterir. Magnezyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar, kalsiyum veya alüminyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçların kabızlık yapıcı etkisini azaltır.

Phosphonoformic acid (PFA) böbrek tübüli hücresi ve intestinal mukozada sodyuma bağımlı fosfor taşınmasını inhibe eder. Hayvan çalışmalarında PFA'in in vivo intestinal fosfat emilimini azalttığı gösterilmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda bu ilacın potansiyel kullanımı konusunda çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kalsiyum ve alüminyum içermeyen diğer bir fosfor bağlayıcı da sevelamer HCl (Renagel?)'dir. Renagel? poly(allylamine HCl) içerir ve gastrointestinal sistemden emilmez. Ülkemizde henüz piyasada bulunmamaktadır. Alüminyum ve kalsiyum içermemesi nedeni ile bunları içeren fosfor bağlayıcılara bağlı sorunlar izlenmez. Yapılan klinik çalışmalarda serum fosforunu kontrol ettiği, parathormon düzeyini azalttığı gösterilmiş ve bir yan etkisi izlenmemiştir.

Diyete uyum sorunu nedeni ile hiperfosfateminin kontrol altına alınamadığı hastalarda kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı kullanımı sorunlara yol açabilir, bu hastalarda Renagel? iyi bir seçim olabilir. Renagel? ayrıca serum kolesterolünü de azaltabilir.

DİYALİZ

Diyalizer fosfor klirensi, diyalizer üre klirensinin yaklaşık % 25-50'sidir.

Dört saatlik bir hemodiyaliz seansı yaklaşık 700 mg fosforu vücuttan uzaklaştırır. Hemodiyalizin ilk 30-45 dakikasında serum fosfor düzeyi hızla 3.0 mg/dl'ye düşer. Hemodiyalizi takiben 2-3 saat sonra fosfor yeniden diyaliz öncesi değerlere ulaşır. Sürekli ayaktan periton diyalizi hastalarında ise fosfor klirensi yaklaşık 4.7 ml/dakikadır ve günde ortalama 300 mg fosfor vücuttan uzaklaştırılır. Bu nedenle sürekli ayaktan periton diyalizi hastalarında net fosfor uzaklaştırılması hemodiyaliz hastalarına kıyasla daha fazladır ve serum fosforu daha kolay kontrol edilir.

Kalsitriolün yaygın kullanımı hiperfosfateminin kontrolünün önemini artırmıştır. Yeni diyaliz membranları vücuttan fosforun uzaklaştırılmasını artırırlar.

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi vücuttan fosfor uzaklaştırılmasına katkıda bulunur ancak bu etkiler sınırlı olduğu için diyaliz hastaları da fosfor bağlayıcı ilaç kullanmalıdır.

VİTAMİN D TEDAVİSİ

Üremik kemik hastalığı patogenezinin aydınlatılmasında sağlanan gelişmeler vitamin D tedavisinin tedavinin temel parçalarından biri olmasına yol açmıştır. Üremik hastalarda vitamin D kullanımı aşağıdaki sonuçları yaratır;

1.Bağırsaktan kalsiyum ve fosfor emilimini artırır 2.mRNA seviyesinde PTH salınımını inhibe eder 3.Paratiroid bezini serum kalsiyum düzeylerine karşı daha duyarlı hale getirir yani PTH salınımını baskılamak için gereken serum kalsiyum düzeyi düşer 4.Paratiroid bezinde vitamin D reseptörlerinin sayısını artırır 5.Kemik histolojisinde önemli ölçüde düzelme sağlar ancak histolojik bulgular genellikle normale dönmez

Bu etkilerin sonucunda vitamin D kullanımı hipokalsemiyi düzelterek, paratiroid bezini serum kalsiyum düzeylerine daha duyarlı kılarak ve PTH salınımını inhibe ederek üremik kemik hastalığı patogenezinde önemli noktalarda iyileşme sağlar. Vitamin D tedavisinin kemik dışında da miyopati ve çocuklarda büyüme üzerinde olumlu etkileri vardır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda vitamin D tedavisinin hangi hastalara verilmesi ve ne zaman başlanması gerektiği konusunda bir görüş birliği yoktur. Günümüzde vitamin D kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. İdeal olan, serum PTH düzeylerine bakılarak vitamin D tedavisine başlanması ve dozunun ayarlanmasıdır. Serum PTH düzeyine bakılarak hastalar 3 gruba ayrılabilir.

1.Serum PTH düzeyi normalin 5-6 mislinden daha fazla ise vitamin D kullanılmalıdır 2.Serum PTH düzeyinin normalin 3-5 misli olduğu durumlarda vitamin D düşük dozda kullanılabilir 3.Serum PTH düzeyinin normalin 2-3 misli olduğu durumlarda ise adinamik kemik hastalığı riski nedeni ile vitamin D tedavisinden kaçınılmalıdır.

Vitamin D tedavisine başlamadan önce hastalarda hiperfosfatemi ve hiperkalsemi düzeltilmeli ve serum kalsiyum (mg/dl) X fosfor (mg/dl) değeri tercihen 55'in altında olmalıdır.

D2, D3, 25 hidroxyvitamin D3, 1,25 dihydroxyvitamin D3 (calcitriol, kalsitriol) ve 1-alphahydroxy D3 gibi pek çok vitamin D bileşiği vardır ancak günümüzde önerilen vitamin D formları kalsitriol ve 1-alphahydroxy D'dir.

Vitamin D tedavisinin dozu, veriliş yolu ve sıklığı konusunda tartışmalar devam etmektedir. Vitamin D tedavisi üç şekilde uygulanabilir;

1.Oral (ağızdan) günlük tedavi: Kalsitriol ağızdan 0.25-0.5 µg/gün dozunda başlanır ve 1-2 ayda bir, doz 0.25 µg/gün artırılarak 1.5-2 µg/gün'e çıkılabilir.

2.Oral, aralıklı, yüksek doz tedavi (intermittent pulse therapy): Vitamin D haftada iki-üç kez 1-4 µg verilebilir ancak uygulanacak vitamin D dozu ve sıklığı konusunda bir görüş birliği yoktur.

3.İntravenöz vitamin D tedavisi: Başlangıç kalsitriol dozu, diyaliz sonu 0.5-1 µg'dır. Yeterli PTH baskılanması sağlanana kadar kalsitriol dozu 2-4 haftada bir 0.5 µg artırılır ve 2-4 µg dozuna çıkılabilir. İntravenöz vitamin D tedavisinin en önemli avantajı hemodiyaliz ekibi tarafından uygulanması nedeni ile tedaviye uyumsuzluk sorununu engellemesidir.

Bu üç şekil vitamin D uygulamasının etkinliğini karşılaştıran çalışma sayısı sınırlıdır ancak günümüzdeki bilgilerle bu tedavi uygulama yöntemlerinden birisinin diğerlerine bariz bir üstünlüğü gösterilememiştir. Türk Nefroloji Derneği 1999 yılı verilerine göre hastaların % 63'ü (% 36 ağızdan, % 27 intravenöz) vitamin D kullanmaktadır.

Yaygın kullanımda olan vitamin D bileşiklerinin yanısıra 24,25 (OH)2 vitamin D3, 22-oxacalcitriol, 25-oxa-1,25 (OH)2 vitamin D3 (OCT) ve 25 (OH) vitamin D3 gibi vitamin D analogları geliştirilmiştir, ancak bunların bir kısmı ile ilgili yeterli deneyim yoktur, bir kısmının ise etkinliği daha azdır veya yan etkisi daha fazladır.

Vitamin D tedavisinin erken döneminde serum kalsiyum düzeyinde azalmalar izlenebilir ancak kronik kullanımda vitamin D tedavisi esnasında karşılaşılan en önemli sorunlar hiperkalsemi ve hiperfosfatemidir. Serum kalsiyum (mg/dl) X fosfor (mg/dl) değeri 70'i aşarsa metastatik kalsifikasyon riski artar.

Hiperkalsemi gelişince vitamin D ve kalsiyum bileşikleri kesilmelidir. Hiperfosfatemi gelişen hastalarda hastanın kullandığı fosfor bağlayıcılara ek yeni fosfor bağlayıcı ilaçlara gerek duyulabilir, hiperfosfatemi 6-6.5 mg/dl'nin altına düşürülemez ise vitamin D tedavisine ara verilebilir. Erken dönemde hiperkalsemi gelişen hastalarda alüminyum birikimi ile ilişkili kemik hastalığı düşünülmelidir.

Son yıllarda üzerinde çalışılan konulardan birisi de serum kalsiyumunu daha az yükselten vitamin D analoglarıdır. Başlıcaları 22-oxacalcitriol, paricalcitol (Zemplar?) ve doxercalciferol (Hectorol?)'dür.

ALÜMİNYUM BİRİKİMİNİN ÖNLENMESİ VE TEDAVİ

Alüminyum fazlalığının tedavisinde amaç yeni alüminyum birikimini önlemek ve birikmiş alüminyumu vücuttan uzaklaştırmaktır. Yeni alüminyum birikimini önlemek için diyalizat alüminyum konsantrasyonu 5 µg/lt'nin altına indirilmeli, alüminyum içeren fosfor bağlayıcıların ve parenteral solüsyonların kullanımı sınırlandırılmalı ve demir eksikliği saptanarak tedavi edilmelidir. Yeni alüminyum birikiminin önlenmesi; alüminyum birikimine bağlı ensefalopati, osteomalazi ve anemiyi olumlu etkileyebilir ama dokularda birikmiş alüminyumun uzaklaştırılmasına bir etkisi yoktur. Kanda alüminyumun büyük bir çoğunluğunun transferrine bağlı olması diyaliz esnasında alüminyumun vücuttan uzaklaştırılmasına engel olur.

Pozitif desferrioksamin (DFO) testi olan hastalara, alüminyum ile ilişkili kemik hastalığı, anemi veya ensefalopatisi olan hastalara DFO tedavisi başlanmalıdır.

1993 yılında toplanan alüminyuma bağlı kemik hastalığı konferansında alüminyum birikiminin tedavisinde önerilen DFO kullanım ilkeleri Şekil 2'de gösterilmiştir. DFO tedavisine bağlı yan etkileri (Tablo 8) azaltmak amacı ile aşağıdaki noktalara dikkat edilmelidir;

1.DFO uygulaması haftada bir yapılmalıdır

2.DFO dozu düşük tutulmalıdır (5 mg/kg, 150 ml % 5 dekstroz içinde)

3.DFO yavaş infüzyon şeklinde diyalizin son 1 saatinde verilmelidir. Sürekli ayaktan periton diyalizi (SAPD, continuous ambulatory peritoneal dialysis) uygulanan hastalarda, DFO haftada bir kez, aynı dozda ve en uzun bekleme zamanında intraperitoneal olarak uygulanabilir.

Klasik diyaliz membranları (Kuprofan, PAN...) alüminyum-DFO kompleksininin vücutttan uzaklaştırılmasında çok etkili değildir. Hemoperfüzyon kolonları veya high-flux polysulphone diyalizer kullanımı vücuttan alüminyum-DFO kompleksini klasik diyaliz membranına kıyasla daha etkin uzaklaştırır.

Diyaliz hastalarında DFO tedavisini takiben, alüminyum birikimine bağlı kemik hastalığı kliniğinde genellikle hızlı (3-4 hafta içinde) bir düzelme izlenir. Kemiğin kimyasal incelenmesinde de alüminyum miktarının azaldığı saptanabilir. Serum parathormon düzeyinde artma izlenir; çünkü alüminyumun parathormonu baskılaması ortadan kalkar. Parathormon düzeyindeki artış ile birlikte serum alkalen fosfataz düzeyi de yükselebilir. Kemikte mineralizasyon arttığı için başlangıçta serum kalsiyum düzeyi azalabilir; kalsiyum dozunu atırmak veya vitamin D tedavisine başlamak gerekebilir. DFO demiri de ağladığı için serum ferritin düzeyi düşebilir.

DFO tedavisi ile ensefalopati, anemi ve eritropoietin direncinde de düzelme zlenir. Ortalama eritrosit hacmi artar.

Tablo 8. DFO yan etkileri

Hipotansiyon (infüzyon esnasında) Yersinia ve mukormikozis infeksiyonlarına yatkınlık Yüksek frekansta sensörinöral işitme kaybı Görme keskinliğinde azalma Makülopati Akut mental değişiklik? Trombositopeni

DİYALİZAT İÇERİĞİNİN DEĞİŞTİRİLMESİ

Standart diyalizat kalsiyum konsantrasyonu 3.5 mEq/L'dir; bu nedenle emodiyaliz esnasında hastaya kalsiyum transferi olur ve pozitif kalsiyum engesi sağlanır. Hiperkalsemik hastalarda veya vitamin D veya kalsiyum içeren osfor bağlayıcı kullanımının hiperkalsemiye yol açtığı hastalarda, diyalizat alsiyum konsantrasyonunun 3.5 mEq/L olması sorunlara yol açabilir. Bu astalarda diyalizat kalsiyum konsantrasyonu 2.5-3 mEq/L'ye düşürülerek astaya vitamin D veya kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaç verilebilir. Böylece hem tamin D veya kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçların olumlu ekilerinden yararlanılır hem de pozitif kalsiyum dengesi sağlanmış olur.

Fosfor bağlayıcı kullanması gereken hastalarda bazen yan etkileri nedeni ile gerek alüminyum gerekse kalsiyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar kullanılamaz.

Hemodiyaliz hastalarında, magnezyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar hipermagnezemiye yol açacağı için kullanılamaz; bu nedenle bu hastalarda düşük magnezyum konsantrasyonu olan hatta magnezyum içermeyen diyalizat kullanılarak magnezyum içeren fosfor bağlayıcı ilaçlar verilebilir.

Ülkemizde birçok hemodiyaliz merkezinde yılda en fazla birkaç kez, ihale ile toplu diyalizat alımı yapılmaktadır ve ne yazık ki hastaya en uygun diyalizat temininde çok zorluklarla karşılaşılmaktadır.

PARATİROİDEKTOMİ

Günümüzde medikal yöntemlerle hiperparatiroidinin daha etkin tedavisi ile paratiroidektomi uygulaması giderek azalmaktadır. Avrupa Diyaliz ve Transplantasyon Birliğine (EDTA) kayıtlı ülkelerde, 1994 yılında hemodiyaliz programındaki hastaların % 1.7'sine, periton diyalizi hastalarının ise % 1.2'sine paratiroidektomi uygulanmıştır. Hiperparatiroidinin medikal yöntemlerle kontrol altına alınamadığı veya Tablo 9'da belirtilen diğer koşulların varlığında paratiroidektomi yapılmalıdır.

Tablo 9. Paratiroidektomi endikasyonları

Şiddetli ve semptomatik osteitis fibroza Başka nedene bağlanamayan kalıcı hiperkalsemi Şiddetli kaşıntı Yumuşak doku kalsifikasyonu Yaygın cilt nekrozu (kalşifilaksi) Şiddetli artrit, periartrit ve spontan tendon ruptürü Nedeni açıklanamayan ciddi miyopati

Paratiroidektomi, cerrahi olarak total, subtotal veya total + paratiroid ototransplantasyonu olmak üzere 3 şekilde uygulanabilir. Cerrahi paratiroidektomiye alternatif olarak kullanılabilecek diğer bir yöntem ultrasonografi altında etanol injeksiyonudur. Paratiroidektomi yapılmış hastalarda, alüminyum toksisitesi riski arttığı için bu hastalarda alüminyum içeren fosfor bağlayıcılardan kaçınılmalıdır.

KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI BOZUKLUĞUNUN DİĞER BELİRTİ VE BULGULARI

Kalsiyum-fosfor metabolizması bozukluğunun üremik kemik hastalığı dışında da olumsuz etkileri vardır; kaşıntı (Bakınız Konu 42), spontan tendon rüptürü (yırtılması), artrit ve miyopati (Bakınız Konu 46), büyüme geriliği, kırmızı göz sendromu (red-eye syndrome), deride ülserasyonlar ve nekroz ve yumuşak doku kalsifikasyonu başlıca olumsuz etkileridir.

Spontan tendon rüptürü sıklıkla achilles, quadriceps, triceps tendonlarında ve parmakların ekstensör tendonlarında gelişmektedir. Quadriceps tendon rüptürü, yürürken veya merdiven inerken ağrı, bacağın ekstensiyona getirilememesi gibi belirtilerle ortaya çıkar, tendon bölgesinde ekimoz ve palpasyon bulgusu ile kendini gösterir. Cerrahi olarak düzeltilebilir ancak iyileşme yavaş olur.

Serum kalsiyum (mg/dl) X serum fosfor (mg/dl) değeri 70'i aşarsa kornea ve konjunktivada kalsifikasyon ve band keratopati oluşabilir. Korneal-konjunktival kalsifikasyon asemptomatik olabileceği gibi gözde irritasyona (kırmızı göz sendromu) da yol açabilir.

İlerlemiş böbrek yetmezliğinde nadiren parmak, bilek, bacak derilerinde ilerleyici, iskemik ülserasyon ve nekrozlar görülebilmektedir. Ülserasyondan önce ağrı, hassasiyet, cilt altı nodül, eritematöz renk değişikliği gibi belirtiler görülmektedir. Ülserlerin infekte olması sepsise ve hastanın kaybedilmesine yol açabilir. Bu lezyonlar lokal tedavi ile genellikle pek düzelmezler ve paratiroidektomi yapmak gerekir.

Kronik böbrek yetmezliğinde damarlarda, değişik iç organlarda (kalp, akciğer, böbrek...), eklem çevresi ve ciltte kalsifikasyonlar izlenebilir. İç organ kalsifikasyonları konjestif kalp yetmezliği, aritmi, blok, akciğer fonksiyon bozukluğu, pulmoner fibrozis, pulmoner hipertansiyon gibi ciddi komplikasyonlara neden olabilir. Tedavide kalsiyum-fosfor metabolizması bozukluğu düzeltilmeye çalışılır, paratiroidektomi yapmak gerekebilir.

KAYNAKLAR 1.Schaefer K. Alternative phosphate binders: an update. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 35-39. 2. Schaefer K. Uremic hyperphosphatemia-What is the therapy of choice? Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 1005-7. 3.Kaye M. Bone disease. Handbook of Dialysis. Daugirdas JT, Ing TS (eds). Little, Brown and Company, Boston 1994: 503-521. 4.D'Haese PC, DeBroe ME. Aluminum toxicity. Handbook of Dialysis. Daugirdas JT, Ing TS (eds). Little, Brown and Company, Boston 1994: 522-536. 5.Hruska KA, Teitelbaum SL. Renal osteodystrophy. New England J Med 1995; 333: 166-174. 6.Llach F, Bover J. Renal osteodystrophy. The Kidney. Brenner BM (ed). WB Saunders Company, Philadephia, 1996: 2187-2273. 7.Andress DL, Sherrard DJ. The osteodystrophy of chronic renal failure. Diseases of the Kidney. Schrier RW, Gottschalk CW (eds). Little, Brown and Company, Boston 1993: 2759-2788. 8.Massry SG. Diavelent ion metabolism and renal osteodystrophy. Textbook of Nephrology. Massry SG, Glassock RJ (eds). Williams and Wilkins, Baltimore, 1996: 1441-1473. 9.Schaefer K, Umlauf E, von Herrath D. Reduced risk if hypercalcemia for hemodialysis patients by administering calcitriol at night. Am J Kidney Dis 1992; 19: 460-4. 10.von Herrath D, Erley CM, Asmus G, Schaefer K. Calcium-Ketovaline, a new very effective aluminum-free intestinal phosphate binder. Kidney Int 1989; 35: 388. 11.Consencus conference. Diagnosis and treatment of aluminum overload in end-stage renal failure patients. Nephrol Dial Transplant 1993; 8(Suppl1): 1-4. 12.De Broe ME, D'Haese PC, Couttenye MM, Van Landeghem GF, Lamberts LV. New insights and strategies in the diagnosis and treatment of aluminium overload in dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1993; 8(Suppl1): 47-50. 13.Ritz E, Stefanski A, Rambausek M. The role of the parathyroid glands in the uremic syndrome. Am J Kidney Dis 1995; 26: 808-813. 14.Luciani L, Rovelli E, Colleoni N, Mocetti P, Ballanti P, Bonucci E, D'Amico G. Role of aluminum in uremic osteodystrophy. Contrib Nephrol 1990; 77: 168-176. 15.Coburn JW, Robertson JA. Aluminum and bone disease. Textbook of Nephrology. Massry SG, Glassock RJ (eds). Williams and Wilkins, Baltimore, 1989: 1312-22. 16.Delmez JA, Kaye M. Bone disease. Handbook of Dialysis. Daugirdas JT, Blake PG, Ing TS (eds). Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001: 530-547. 17.Türk Nefroloji Derneği, Registry 1991-1999. 18. Chertow GM, Burke SK, Lazarus JM, Stenzel KH, Wombolt D, Goldberg D, Bonventre JV, Slatopolsky E. Poly[allylamine hydrochloride] (RenaGel): a noncalcemic phosphate binder for the treatment of hyperphosphatemia in chronic renal failure. Am J Kidney Dis 1997; 29: 66-71. 19.Slatopolsky EA, Burke SK, Dillon MA and The RenaGel? Study Group. RenaGel?, a nonabsorbed calcium- and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus and parathyroid hormone. Kidney Int 1999; 55: 299-307.